Cell | 消化道透明细胞癌的整合蛋白基因组学研究

大肠肝细胞胰脏是世界性年度类似的胰脏症之一，其中都75%为大肠透明肝细胞胰脏（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并占据了大肠肝细胞胰脏死亡者的绝大部分。为了探究ccRCC暴发的化学键功能，TCGA对基因小组、表征性状小组、mRNA小组进行时数据资料分析，鉴别借助于包含多种抑胰脏基因局限性在内的ccRCC化学键相似性。研究工作表明VHL基因异常是一个普遍性都是在事件，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等性状参予的基因小组改变加剧疾病的发展，并与侵袭性遗传基因系统性。这些研究工作表明除了小该组织学评核外，可以并用化学键相似性对ccRCC患儿进行时PG研究工作，同时鉴别借助于ccRCC胰脏暴发的特有基因小组相似性。基本上认为，ccRCC对传统的化疗和放疗不具抵抗起着，手术切除术是局部胰脏的主要治疗法手段。近年来，基因小组数据资料分析鉴别借助于一些肝细胞通道靶点，而且FDA准许了系统性本品，但ccRCC患儿对这些本品的反应非常有限。这提示胰脏生成处理过程非常复杂，基因小组、表征性状小组、mRNA小组的单独数据资料分析似乎不足以同类型面地鉴别借助于胰脏症的类型以确定有效的治疗法法则，我们需要开发新的中都心等性数据资料分析手段。2019年10翌年31日，来自约翰霍普金斯私立大学的Hui Zhang和Daniel W. Chan、密歇根私立大学的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎医学院的Pei Wang和临床核酸小组胰脏数据资料分析协会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）合作在Cell华尔街日报上转载Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对未治疗法的ccRCC和配对的胰脏旁正常小该组织结果显示进行时基因小组、表征性状小组、mRNA小组、核酸小组、底物核酸小组学的中都心等性数据资料分析，表明基因小组数据资料分析鉴别借助于一个与基因小组不稳定性系统性的独特化学键亚群；核酸-基因小组学中都心等性数据资料分析鉴别借助于由基因小组改变所加剧的核酸嗜睡，其中都包含参予硫酸底物激素、核酸译成处理过程和底物波形调节等的蛋白质；对胰脏中都抗体肝细胞浸润持续性进行时数据资料分析，描绘了四种以不同肝细胞通道为相似性的抗体性ccRCC非典型。研究工作共获取110个未治疗法的RCC结果显示及84个相配对的胰脏旁正常小该组织（NAT）结果显示，对同一个结果显示进行时基因小组、mRNA小组和蛋白质小组学数据资料分析。蛋白质小组和底物蛋白质小组学数据资料分析分别鉴别借助于11355种蛋白质和42899种磷酸肽，其中都7150种蛋白质和20976种磷酸肽在所有样本都得到可验证。为了保证多重数据资料的中都心等数据资料分析，对110个胰脏结果显示进行时同类型基因小组DNA、同类型肽链DNA和总RNADNA，其中都107个进行时DNA特异性数据资料分析，同时75个NAT结果显示进行时总RNADNA。经过小该组织学评核和化学键相似性数据资料分析后，103则有ccRCC和80则有NAT结果显示的数据资料用于后续数据资料分析。ccRCC的基因小组学数据资料分析表明碱基高度的改变有：碱基3p的手臂高度局限性（93%），碱基5q的降低（54%）、碱基14q的局限性（42%）、碱基7的降低（34%）、碱基9的局限性（21%）。其中都，14个ccRCC结果显示中都表明借助于广泛的拷贝数相异（CNVs），表示基因小组的离地不稳定性。而且行政级别非常高的胰脏表明借助于离地的基因小组不稳定性，这与基因小组非整倍体和高血压不良有关的报道相符。61%的ccRCC表明借助于一种或多种易位事件，主要暴发在碱基3q位点和5号碱基（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型碱基醛t（3：2），即3p局限性和2q降低，与t（3：5）醛相互鄙视；碱基比如说同时加剧3q的降低和3p局限性。总之，102则有ccRCC结果显示中都都表明借助于3p位点的嗜睡。体肝细胞性状的数据资料分析结果表明，85%的ccRCC中都不存在VHL的嗜睡，是最类似的性状；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的性状比则有分别为43%、17%、18%、16%，而且基因性状和DNA特异性数据资料分析表明基因小组的失活加剧mRNA和蛋白质的减少。对启动子CpG小岛的特异性进行时数据资料分析，根据之前报道的CpG小岛特异性遗传基因；也（CIMP）进行时分类，36则有CIMP+胰脏表明借助于行政级别非常高、阶段非常晚、基因小组不稳定性非常高等相似性。基因小组改变能够通过顺式起着受到影响同位点的mRNA和核酸稀土元素，通过反式起着受到影响其他位点。对mRNA、核酸和磷酸肽的中都心等数据资料分析，鉴别借助于对mRNA高度、译成高度和译成后高度都有受到影响的基因小组改变，并鉴别借助于与胰脏行政级别系统性、胰脏与非胰脏小该组织有数区别表述的基因靶点。则有如，与PI3K-mTOR波形系统性的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3借助于现拷贝数相异（反式起着）；多能mRNA特异性YY1（反式起着）暴发性状。对这些基因小组改变进行时通道数据资料分析，表明碱基3p的局限性加剧低氧波形、肝细胞周期调节和生物合成的降到，硫酸底物、脂质激素和TCA可逆的降到有关；5q的降低加剧mTORC1和MYC波形的降到，7p的降低加剧蛋白质译成和黏膜有数充质转移波形的降到；9p局限性加剧胰脏可抑制特异性CDKN2A局限性，与译成都是在、m TOR、MYC波形降到有关；14q局限性加剧WNT波形表述降到，MYC波形、N-脂类修饰、IFN- γ波形降到。其中都75%的CIMP+胰脏不存在14q局限性，而且CIMP+胰脏表明借助于MYC波形、蛋白质译成降到的顺式起着，并与硫酸底物（OXPHOS）降到和局部粘连减少有系统性性。数据资料分析ccRCC胰脏小该组织和非胰脏小该组织的蛋白质表述区别，发现ccRCC中都565个蛋白质降到，255个蛋白质降到，其中都抗体反应、EMT、低氧、生物合成和mTOR波形在胰脏中都降到，TCA可逆、脂质激素和OXPHOS通道降到。生物合成都能的蛋白质和m RNA 的降到不具耦合性；而OXPHOS只有蛋白质被降到，其mRNA没有改变，表明OXPHOS的调节暴发在译成高度。通过磷酸肽的稀土元素数据资料分析，鉴别借助于CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数胰脏中都2个排名最高的磷酸-底物事件。与S期进入/的发展（CDK7-MCM2）和G2/M若有（WEE1-CDK1）系统性的底物底物在大多数胰脏中都上升时；几乎所有的胰脏都降到EGFR（MAPK的下游受体）的蛋白质和磷酸肽表述，而对VEGF受体如FLT和KDR则可软性表述。垂直数据资料分析所有胰脏结果显示中都磷酸肽稀土元素区别，鉴别借助于几种磷酸肽共表述网络，包含肝细胞周期和血管生成两个不也就是说整体核酸小组和mRNA小组改变的模块。基于抗体分小组的一般相似性，并结合mRNA小组学、核酸小组学的相似性，能够对ccRCC进行时种系统：1）CD8+炎性；2）CD8-炎性；3）VEGF抗体缺少；4）激素性抗体缺少。则有如，CD8+炎性胰脏展现借助于CD8+ T肝细胞浸润持续性高，抗体逃避标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等基因表述降到，14号碱基局限性频率较高等相似性；CD8-炎性胰脏展现借助于天然抗体反应的相似性，DC和巨噬肝细胞都有，补体和凝血一个系统蛋白质表述降低等相似性。胰脏PG是ccRCC的不可忽视高血压当前，通常和胰脏阶段、胰脏大小不一有关。高行政级别胰脏中都，参予译成、mTOR波形、EMT等通道的基因在mRNA和蛋白质高度均降到，其他肝细胞通道则在mRNA小组和蛋白质小组借助于现非协同性降到，如肝细胞周期调节和DNA修复的mRNA降低，而OXPHOS和N-脂类修饰的蛋白质降低。低行政级别的胰脏展现借助于受体丝氨酸、RAS、MAPK、Notch、RAP1波形通道等在mRNA和蛋白质的降低，同时降到mRNA系统性处理过程的蛋白质表述。根据胰脏的蛋白质小组区别将ccRCC总称3小组：ccRCC2胰脏高表述天然抗体和血小板扶颗粒系统性的蛋白质，ccRCC3降到生物合成、mTOR波形、低氧系统性的蛋白质，ccRCC2和ccRCC3和较低的胰脏行政级别系统性，仅ccRCC2与胰脏末期系统性；ccRCC1降到适应性抗体、N-脂类修饰、OXPHOS和脂质激素系统性蛋白质，与高行政级别和末期胰脏有关。总的来说，研究工作报道了并用基因小组、表征性状小组、mRNA小组、核酸小组、底物核酸小组学等多种技术手段对ccRCC胰脏进行时大规模蛋白质-基因小组学数据资料分析，解释了基因小组改变对功能的受到影响，为从化学键病理学角度前提可选择治疗法方案获取了依据。原始借助于处：David J. Clark, Saravana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019