Blood：去甲基化治疗失败后，MDS可不如何治疗？

去丝氨酸制剂 （HMAs） 圣焦十面体衍生物和地西他丰是甲状腺炎症精神稳定状态病症（MDS）的规范治疗法，高毒 、可作用以血液学优化（HI）和缩短来由年高血压求生，但必须去除生化，如不与造血干蛋白质超级任天堂（HSCT）建立联系亦必须治愈MDS。临床实践当中，HMAs有治疗法反应以会并能长期维持治疗法反应以会的MDS 高血压不足一半，通常必须维持6-24个月初，当中风难治高血压的求生不长。意大利Santini副教授在BLOOD杂志以4份流感展开了对HMA败北MDS治疗法的详细阐述。流感1；还有无科学研究者情况下，如何治疗法HMA败北高血压？（高危MDS）高血压女，70岁，IPSS当中危II MDS，常在多系炎症精神稳定状态（三体8和18%甲状腺【BM】许多现**白质，SRSF2和ASXL1突变），参与科学研究者不感兴趣8星期尺度规范副作用圣焦十面体衍生物+艾曲波帕治疗法，结果当中性粒蛋白质增加，血小板无优化，甲状腺许多现**白质轻度增加，高血压无并发症，一般稳定状态好。后期随访发掘出外周血许多现**白质4%，甲状腺令人满意为30% 许多现**白质。此前并无涉及科学研究者，高血压Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个月初后，该高血压注意到比较严重血小板增加，不感兴趣半相合超级任天堂，超级任天堂前未高剂量，不依萘杜尔丰+白消安+噻替派后处理。超级任天堂成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无只需麦考酚酯、环十面体素和环磷酰甲基治疗法。2个月初内，该高血压血蛋白质除此以外恢复正常，甲状腺内无许多现**白质，Karnowsky评分90%。该高血压HMA败北后令人满意为AML，以高龄且疟疾未依靠稳定状态下不感兴趣超级任天堂治疗法，最后获取16个月初求生。因此，很特别思考超级任天堂在此类高血压当中的起到。流感2；还有无科学研究者情况下，如何治疗法HMA败北高血压？ （高危MDS）高血压女，80岁，确诊MDS常在多系炎症精神稳定状态，三体8，4% BM许多现**白质，IPSS INT-1，IPSS-R 当中危，偶尔只需献血。红蛋白质生成刺激剂（ESA）治疗法2个月初有罪，度量不解治，不感兴趣圣焦十面体衍生物100 mg/m2皮射3个月初，无HI，不感兴趣9个月初规范副作用圣焦十面体衍生物治疗法，疟疾稳固12个月初后Hb和ANC最后增加，则有令人满意，甲状腺穿刺及活检见甲状腺炎症极度减高，但许多现**白质未增加，蛋白质生物学见三体8，一新发掘出del5q，予胆红素治疗法，Hb之后正常后又只需献血治疗法。杜那度甲基10mg/d治疗法6个月初后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，血小板160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微受损。高风险MDS贫血高血压对ESAs治疗法有反应以会只需要几周星期，用作HMA前至少只需治疗法8周，HMA败北后要重一新全面审核甲状腺及蛋白质生物学，显然就会有一在此之后发掘出。长期HMAs治疗法较少作用以甲状腺高炎症，精神稳定状态生化炎症使得多肽治疗法有了机就会。HMAs治疗法管理者HMAs治疗法当中只需进不依管理者以尽量避免治疗法败北，有数正确的制剂副作用、用作设计方案、审核星期和恰当MRSA度量等。上记事当中的流感2而会于地表明了治疗法败北。审核星期MDS治疗法反应以会的最后审核结果应以在规范副作用地西他丰20mg/m2/d×5天 每4周，或圣焦十面体衍生物75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6星期尺度后，而会于审核显然无法侦测出显然注意到的治疗法反应以会，而HMAs治疗法反应以会大以外在4－6星期尺度时获取，也有显然来得傍晚。而会于停止治疗法可致治疗法反应以会慢速丧失，最后HMAs治疗法通常有罪。HMA治疗法期间只需密切随访，通常只只需直观监测应该最后发生比较严重血蛋白质增加和/注意到许多现**白质。甲状腺审核等长≥6个月初，如有则有令人满意可月内审核。副作用和用作设计方案虽然几种HMAs用量和用作设计方案已进不依过审核，但各研究者得出的结果相互冲突，且依靠大型随机研究者数据集。加最弱HMA治疗法一线治疗法时，经验性将HMAs与其他制剂如组蛋白去选择性复合物减缓剂、来那度甲基或蛋白质物建立联系，对结果并无显著优化起到。目前有3期研究者将HMAs与pevonedistat或venetoclax建立联系用以一线治疗法MDS。HMAMRSA度量即使HMA治疗法设计方案正确、疗程足够，仍就会发生治疗法败北：（1）原发MRSA：治疗法后无HI，令人满意为AML（＞20% BM许多现**白质），或令人满意为来得高危MDS，或治疗法4-6星期尺度疟疾仍为稳固，或甲状腺高炎症且全血蛋白质增加；（2）所致MRSA：初始获取治疗法反应以会 （CR、mCR、PR、HI）并维持治疗法，无治疗法当中断或治疗法等长＞5周，注意到上述任何显出即为MRSA。无论是高危还是高危MDS，圣焦十面体衍生物或地西他丰治疗法可选择注意到MRSA，MRSA后治疗法特别进一步研究者，但HMAsMRSA机制亦然不恰当，如果去丝氨酸是HMAs主要起到机制，就只需尤其重视微小调节。DNA丝氨酸DNA去丝氨酸或过度丝氨酸方式也与HMAs治疗法反应以会依靠涉及性，Santini副教授认为CMML地西他丰治疗法反应以会可通过基线丝氨酸区域（DMRs）预报是MRSA或治疗法极端。DMRs并非位于启动子，而是位于增最弱子和遗传间区域，原发和所致HMAMRSA的微小生物学改变应该不同有待进一步确认。研究者说明了，造血前体蛋白质（HPC）星期尺度静止与圣焦十面体衍生物原发MRSA有关，由整联蛋白a5信号间接地介导，这显然成为治疗法各种因素。HMAs即便有效也必须夺权生化造血，但可恢复高突变负荷HPC的实用性造血，主要是因为改变了HPC亚生化结构。多肽再造复合物和膜河运子再加也可阻碍HMA治疗法反应以会，表明与多肽-三乙酸摄取有关，进而导致地西他丰+十面体衍生物脱氨复合物减缓剂的应以用。HMAs治疗法反应以会和体突变90%的MDS获取性体突变就会阻碍微小生物学、传动装置MDS病理生理学和HMA治疗法反应以会/MRSA。TET2突变与DNA过度丝氨酸和HMA治疗法反应以会涉及，但与OS无关。DNMT3A突变与去丝氨酸同时共约存时仅与HMA 治疗法反应以会涉及，所以DNA丝氨酸数量是突变阻碍HMA极端性的原因。ASXL1突变可预报治疗法反应以会不佳和OS，TP53突变同都为与过多结果涉及。10天的地西他丰治疗法可作用以所有TP53突变流感的治疗法反应以会，说明了HMA极端显然与TP53功能受损有关。特异体突变不阻碍HMAs的治疗法权衡，但可若有引入来得最弱或强于的治疗法方针或是共约存复制体突变时引入甲基化减缓剂治疗法。流感2有ASXL1突变，超级任天堂显然是最佳非常需要。治疗法反应以会预报预报治疗法反应以会和HMAs后求生极为重要，可以调整个体化的挽救性治疗法。最近有人提出异议HMA败北后预报结果的方法，即HMA后基本概念，包含６个给定：成年、一般稳定状态、复杂蛋白质生物学（＞3个精神稳定状态）、甲状腺许多现**白质＞20%、血小板除此以外和献血贫乏。该基本概念虽已被确认，但应以用亦然不广泛。该基本概念将HMA败北MDS高血压分为高危和高危，当中位OS分别为11.0和4.5个月初。HMA败北管理者HMA败北后的治疗法非常需要很少，推荐科学研究者，如果没有涉及研究者则引入支持治疗法、胆红蛋白质生成制剂（ESAs）、HSCT、高或用药高剂量、来那度甲基和改变去丝氨酸制剂治疗法顺序。治疗法败北后进不依一在此之后治疗法权衡时，必只需进不依完善的临床检查、与高血压和其护理人员者来得进一步探讨、恰当高血压自已非常需要、作风和有意。最佳支持治疗法有数ESAs、胆血小板生成制剂，可应有以外流感的生活准确性和求生，尤其一般而言以稳定状态差或有比较严重并发症高血压。流感2成年虽大，但稳定状态好且坚持治疗法。HSCTMDS高血压多超过70岁，有合并症且极度虚弱，仅小以外适合超级任天堂，即便供者非常需要来得广泛、后处理设计方案风险较少时亦如此，但HMA败北后不依HSCT的确可缩短求生。回顾性分析说明了，3年无当中风求生不下为23.8%，但TP53突变者在HSCT后求生较差、当中风较早于，因此必只需权衡此类高血压超级任天堂的风险与讨价还价。用药高剂量最弱AML都为高剂量用以HMA败北后MDS亦有美联社，当中位求生8.9个月初。近有研究者美联社，307例MDS，31 %IPSS高危组，HMA败北后赋予阿糖十面体衍生物+蒽环类制剂（7+3）、当中用药阿糖十面体衍生物或多肽类似物治疗法，当中位OS 10.8个月初，ORR 41%。过多预后因素有数过多蛋白质生物学、成年≥65岁和当中副作用阿糖十面体衍生物，规范副作用氯法拉丰治疗法HMA败北MDS时疗效很大。用药高剂量HMA败北后用药粘液ARA-C治疗法非常远胜支持治疗法，依靠治疗法反应以会，当中位OS为7.4个月初。ARA-C与其他制剂建立联系亦无较好结果，但建立联系用药氯法拉丰时ORRm44%，OS为10个月初。来那度甲基高危MDS对ESAs和HMA 治疗法MRSA/难治时，可选择杜那度甲基，即便圣焦十面体衍生物败北后，杜那度甲基也可很好不耐，但在非del5q的MDS只有12%的红系优化，OS87个月初。HMA败北高危 MDS当中，杜那度甲基在del5q高血压有较高治疗法反应以会不下（40%），甚至mCR。用药杜那度甲基可作用以33%HMA 难治MDS达mCR。流感2有del5q生化，圣焦十面体衍生物治疗法有反应以会，虽有血蛋白质增加，但许多现**白质＜5％。序贯用作去丝氨酸制剂由于HMA败北后或来由年或身体稳定状态不佳者依靠涉及科学研究者，因此可选择换用其他去丝氨酸制剂治疗法，但结果非常理想，如下记事流感4所示。小型研究者说明了，圣焦十面体衍生物败北后地西他丰治疗法反应以会<30%，但这些研究者对HMAMRSA度量非常精准。圣焦十面体衍生物和地西他丰起到机制有些微不同，证据若有圣焦十面体衍生物只有接在DNA时才有治疗法起到，与地西他丰起到机制有交叠。所有流感均说明了，当第二种HMA序贯用作时，缩短HMA治疗法星期可增加治疗法反应以会。流感3；还有HMA败北后如何非常需要科学研究者？高血压男，74岁，确诊MDS-EB II和IPSS-R高危，赋予圣焦十面体衍生物24个月初，无血液和蛋白质生物学反应以会，复查甲状腺见20%许多现**白质，核型正常。高血压PS 2，无体突变，投身于guadicitabine3期研究者，对照组为用药ARA-C。高血压分入guadecitabine组，60mg/m2共约5天，皮射，每28天一星期尺度。治疗法不耐很好，有一定甲状腺减缓，无其他疗效。一在此之后去丝氨酸制剂HMAs是首类可优化MDS结果的制剂，随后逐渐注意到了一在此之后去丝氨酸制剂。Guadecitabine（SGI-110）将地西他丰与脱氧鸟衍生物结合，肝细十面体暴露星期来得长，对一新发AML和高危 MDS有治疗法起到。２期研究者结果初步说明了对HMA败北后MDS有一定，疗效与规范HMAs交叠。一新药ASTX727将十面体核酪氨酸核衍生物脱氨复合物与地西他丰结合，可缩短地西他丰可靠性，1期研究者当中治疗法HMA败北MDS，ORR32%。流感4；还有HMA败北后如何非常需要科学研究者？高血压女，70岁，确诊MDS-EB II，12星期尺度规范副作用圣焦十面体衍生物治疗法后丧失治疗法反应以会，高血压稳定状态不佳，外周血许多现**白质20%，赋予3星期尺度地西他丰20mg/m2 /d×5天治疗法，病况无优化，最后1星期尺度用药ARA-C后注意到难辨梭状芽十面体杆菌病菌，随后转化为白血病，WBC 140000/µL明显增多，外周血许多现**白质63%，Hb 6.8 g/dL，血小板39×109 /L，赋予苯基萘2000mg/d增加白蛋白质。突变分析发掘出IDH2 R172K突变，投身于科学研究者，分入恩西抛物线 100mg/d，28天一星期尺度治疗法组，此时苯基萘治疗法已2周，因病菌胆菌素治疗法。恩西抛物线治疗法8时才WBC恢复正常，外周血许多现**白质4%，血小板正常，治疗法当中无分立综合征，偶尔仍只需献血，甲状腺许多现**白质13%，多为髓系蛋白质，虽有炎症精神稳定状态，但亦有螺旋形和成熟粒蛋白质。HMA败北时重一新审核很有必要性，显然就会发掘出一在此之后治疗法各种因素。多肽治疗法IDH2和IDH1减缓剂恩西抛物线（AG-221）是低剂量非常需要性的突变IDH2减缓剂，IDH2突变见于＜10%MDS，恩西抛物线对MDS有胆分立起到，ORR40-50%，FDA批准其治疗法具备IDH2突变的当中风AML。流感4高血压投身于3期研究者，引入IDH1减缓剂Ivosidenib治疗法。虽然MDS常在IDH1/IDH2突变流感有限，但减缓剂却可产生很高的治疗法反应以会不下。有关恩西抛物线治疗法MDS的研究者仍在进不依当中。复制体减缓制剂MDS常有复制体遗传突变，遗传/表型和预后间有很好涉及性，因此是颇为理想的治疗法各种因素。RNA复制减缓的疗效反应以会（主要是耳朵疗效）在E7107的研究者当中颇为恰当，但H3B-8800（SF3B复合物调节剂）的研究者当中却没有发掘出涉及疗效。早先二项研究者确认，TGFβ减缓剂luspatercept和sotatercept治疗法IPSS-高危MDS（ESA和HMAs难治）有很好的临床活性。BCL2减缓Venetoclax （ABT199）是低剂量BCL2减缓剂，主要治疗法慢性淋巴蛋白质白血病，体外对高危MDS的前体蛋白质有胆凋亡起到，与用药高剂量或HMA建立联系可有效治疗法当中风AML和MDS，对多线治疗法高血压ORR21%。Venetoclax建立联系圣焦十面体衍生物或地西他丰治疗法来由年底治AML，CR不下61%。上述结果胆进了venetoclax治疗法HMA败北MDS的研究者。多激复合物减缓Rigosertib （ON- 01910.Na）可迟滞Polo都为激复合物、Akt和PI3激复合物活性。研究者说明了可增加当中风难治 MDS的甲状腺许多现**白质，与最佳支持治疗法相比，可优化HMAs败北MDS高血压的OS。致病治疗法致病均会PD-1/PD-L1和CTLA-4阻碍T蛋白质再造和胆致病，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达，尤其是HMA败北后。因此有科学研究者正在审核致病均会减缓剂治疗法HMA败北MDS，如德瓦鲁单胆、伊匹单胆、纳武利尤单胆 、阿替利玉单胆和帕博利玉单胆。圣焦十面体衍生物和地西他丰上调致病均会分子可表达，上述胆体单药或与HMAs建立联系治疗法MDS说明了了一定治疗法活性，最后结果仍只需等待。一新高剂量剂型阿糖十面体衍生物和CPX-351已获FDA批准治疗法所致AML和MDS，能优化不耐性和有效性，可选择用以HMA败北MDS的治疗法。其它治疗法方针为了维持对HMAs的治疗法反应以会，应以选择HMAs维持治疗法或投身于协作制剂以抛开所致MRSA， 有如那度甲基对圣焦十面体衍生物治疗法反应以会丧失高血压有治疗法起到，但其他制剂暂无显著。结语HMA败北后当中风/难治MDS高血压应以选择参加科学研究者，同时赋予密切随访，因为无论治疗法应该有效，都可通过支持治疗法优化病况，此外要与高血压及其护理人员者详细探讨科学研究者的细节，以增加高血压治疗法依从性。目前有很多研究者制剂用以HMAs败北 MDS的治疗法，虽然以外说明了了治疗法潜能，但大以外仍有待进一步审核。HMA治疗法败北MDS 高血压的结果极差，少有治疗法非常需要，因此要加最弱一线HMA治疗法管理者，赋予正确的副作用和维持治疗法，显然就会增加MRSA发生。HMA败北后应以根据蛋白质生物学和分子可学非常需要进一步个体化的多肽治疗法。许多现代出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.