Nature：“瘦素”为何有助减肥？妖魔剪CRISPR破解20年谜题

这一都于成果于4月18日网络服务发表在《Nature》期刊。来自于塔夫茨大学医学院的神经化学家透过“魔剪”核心技术CRISPR，在果蝇下丘脑区域发觉到一个神经回路，属实其正是leptin控制老年人、癌症的并不需要特异性。与此同时，他们还揭示了leptin抑止食欲的两种不同机制。围绕leptin的谜题虽然围绕leptin的科学研究已经为老年人、癌症诱因带来了改变，但是该原子的针灸应用几乎有限。多年来以来，化学家们都愿意可以采石场leptin在老年人、癌症中会的潜力。当leptin或者特异性嗜睡，容易造成了暴饮暴食，从而减小老年人、2型癌症的风险。然而，额外补充leptin却不能疗程这类疾病，因为大大部份老年人者都属于leptin抵挡体质（诱因相符），所以限制了leptin的针灸前景。虽然leptin特异性在多种神经细胞中会表达，但是多年的科学研究几乎未曾发觉到拥护leptin原子机制的特定突触。有否存在这一类特殊突触？科学界异议多年来存在争议。“如果发觉不到leptin效用的似乎小分子，科学研究将难以开展。” 塔夫茨医学院神经科学助理教授Dong Kong表示道，“过去，我们的科学研究反问了最大的确实——leptin如何工作？leptin抵挡如何形成？这些题目最大限度leptin成为一种不够有针灸意义的原子，用做抵挡老年人、癌症。”颠覆小众观念在寻发觉leptin效用要能的操作过程中会，Dong Kong团队捉到了一个才对的推断出——leptin以统一于胰岛素的方法纠正1型癌症，从而急于绕过了leptin引人注目性的诱因。他们以幼小果蝇（不老年人）为建模，透过链脲佐大肠杆菌（streptozotocin，受到破坏胰脏细胞、阻止胰岛素、leptin表达）正向癌症，并详细描述患病果蝇的大脑活动。结果显示，果蝇下丘脑中会的AgRP突触（一类饥饿引人注目细胞）非常活跃。科学研究人员推测，由链脲佐大肠杆菌正向的leptin欠缺会激活AgRP突触。随后的科学研究也属实了这一假设——瘦素可以抑止AgRP突触，并迅速挽救癌症！事实上，AgRP突触被认为是leptin的并不需要小分子并不是“新鲜事”。很早之后就已有这一假说，但是因为化学家们透过在此之前流行的Cre-LoxP基因编辑核心技术敲除AgRP突触中会的leptin特异性，并没有出现类似于leptin缺失造成了的老年人或者癌症诱因。所以，大部份化学家放弃了这一观念。过去，Dong Kong团队重燃信心，他们透过CRISPR基因编辑核心技术特异性敲除年轻幼小果蝇的AgRP突触leptin特异性，出现了不一样的结果：AgRP突触缺失leptin特异性后，果蝇容易愈演愈烈老年人和癌症诱因，同时不大程度上削弱了leptin抵挡老年人、癌症的务实效用。这意味着，AgRP突触确实是调控leptin效用的主要细胞。Leptin抑止AgRP 突触的机制除了揭示leptin效用的主要要能，Dong Kong团队还反问了一个决定性诱因，即leptin抑止AgRP 突触的机制。他们总共推断出了两种不同的通路：1）pre-synaptic机制，大脑中会重要的抑止性神经递质GABA负责调控AgRP突触，从而影响leptin对于摄取营养的即时拥护。2）post-synaptic机制，对ATP引人注目的钾离子通道是leptin效用做AgRP突触（旨在调控血糖、能量平衡）的决定性要素。这一系列结果最大限度发觉到造成了老年人、leptin抵挡等诱因的原子机制，从而为疗程给予新的推断出和渐进。重构出处：Jie Xu et al， Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0049-7.